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青霉素类

发布时间: 2020-01-08 14:04      来源:www.yangsheng119.com      作者:健康有术网

导读:概述 青霉素(Benzylpenicillin / Penicillin)又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中

概述
   青霉素(Benzylpenicillin / Penicillin)又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。  
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简介
    青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。
  青霉素类抗生素的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。
  使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法,其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性,约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时,也需重作皮试。干粉剂可保存多年不失效,但注射液、皮试液均不稳定,以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄,肾功能不良者,剂量应适当调整。此外,局部应用致敏机会多,且细菌易产生抗药性,故不提倡。
  【英文简介】 Penicillin (sometimes abbreviated PCN) refers to a group of beta-lactam antibiotics used in the treatment of bacterial infections caused by susceptible, usually Gram-positive, organisms. The name “penicillin” can also be used in reference to a specific member of the penicillin group Penam Skeleton, which has the molecular formula R-C9H11N2O4S, where R is a variable side chain.
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家族分类
  青霉素用于临床是40年代初,人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素,当人们又对青霉素进行化学改造,得到了一些有效的半合成青霉素,70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环,而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类,可分为三代:第一代青霉素指天然青霉素,如青霉素G(苄青霉素);第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA),改变侧链而得到半合成青霉素,如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环,但不具有四氢噻唑环,如硫霉素、奴卡霉素。
  按其特点可分为 :
  青霉素G类:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。
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分子结构
  青霉素V类:(别名:苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸) 如青霉素V钾等(包括有多种剂型)。
  耐酶青霉素:如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。
  广谱青霉素:如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。
  抗绿脓杆菌的广谱青霉素:如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。
  氮咪青霉素:如美西林及其酯匹美西林等,其特点为较耐酶,对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效,但对绿脓杆菌效差。
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特点
  青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。
  青霉素类抗生素的毒性很小,是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。
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药理作用
  内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快,15~30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短,主要以原形从尿中排出。
  青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似,可与后者竞争转肽酶,阻碍粘肽的形成,造成细胞壁的缺损,使细菌失去细胞壁的渗透屏障,对细菌起到杀灭作用。
  对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。
  青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效,由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
  其中青霉素为以下感染的首选药物:
  1.溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等
  2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等
  3.不产青霉素酶葡萄球菌感染
  4.炭疽
  5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染
  6.梅毒(包括先天性梅毒)
  7.钩端螺旋体病
  8.回归热
  9.白喉
  10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎
  青霉素亦可用于治疗:
  1.流行性脑脊髓膜炎
  2.放线菌病
  3.淋病
  4.奋森咽峡炎
  5.莱姆病
  6.多杀巴斯德菌感染
  7.鼠咬热
  8.李斯特菌感染
  9.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染
  风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前,可用青霉素预防感染性心内膜炎发生
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历史发展
    青霉素发明者亚历山大·弗莱明爵士20世纪40年代以前,人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核,那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面,科研人员进行了长期探索,然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。
    在1928年夏弗莱明外出度假时,把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时,注意到 一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,于是他将点青霉菌菌株一代代地培养,并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩。
  通过一段时间的紧张实验,弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后,弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌,并用玉米粉调制出了相应的培养液。弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌,然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内,只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。“这真像一个奇迹!”弗洛里说道。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。
    青霉素之所以能既杀死病菌,又不损害人体细胞,原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍,导致病菌溶解死亡,而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会使个别人发生过敏反应,所以在应用前必须做皮试。在这些研究成果的推动下,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。到了1943年,制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到1944年,药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。
  1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
  青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善,青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后,链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生,增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时,部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题,科研人员目前正在开发药效更强的抗生素,探索如何阻止病菌获得抵抗基因,并以植物为原料开发抗菌类药物。
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青霉素在我国的发展
  1953年5月,中国第一批国产青霉素诞生,揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底,我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%,居世界首位。
  生产方法
  天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。
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天然青霉素
  青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵:将产黄青霉菌接种到固体培养基上,在25℃下培养7~10天,即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空气、搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制:将青霉素发酵液冷却,过滤。滤液在pH2~2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液,转入pH7.0~7.2的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得。
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半合成青霉素
  以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应,可制得各种类型的半合成青霉素。
  6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40~50℃、pH8~10的条件下进行;近年来,酶固相化技术已应用于6APA生产,简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得,但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯,然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中,以无机或有机碱为缩合剂,与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。
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青霉素浓缩法
  利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成,所以只能杀死生长繁殖中的细菌,而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中,野生型被青霉素杀死,而突变型则不被杀死,从而淘汰野生型,使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌,是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。
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用法和用量
  片剂:每片0.25克。胶囊剂:每粒0.25克。
  注射剂:每支2毫升,含药0.25克。
  滴眼剂:8毫克:0.02克。口服,每天成人1~2克;儿童每日按千克体重服用50~100毫克,分2~4次。
  肌注,成人每次0.5~1克,每天2次;儿童每日按千克体重服用25~50毫克,分2次。青霉素钾盐不能静脉推注,可以静滴。
  静脉滴注,剂量同肌注,因注射剂系以丙二醇为溶剂,用时以等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至2.5毫克:毫升供用,即2毫克(0.25克)以100毫升输液稀释,并应以干燥空针抽取,以免析出结晶,稀释完后应仔细检查无结晶析出,方可使用。

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注意事项

  1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍,以免分解失效。
  2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴,以免发生沉淀或降效。
  3.氯霉素与青霉素一般不要联用,因氯霉素为抑菌剂,而青霉素为繁殖期杀菌剂,联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论,意见不一,因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法,如需联用,宜先用青霉素2~3小时后再用氯霉素。
  4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性,因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化,可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用,对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。
  5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用,妊娠末期产妇慎用,哺乳期妇女忌用。
  应用青霉素前除做皮试外,还要注意以下几点:
  1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素,万一发生过敏反应,可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,都要立即告诉医生护士。
  2、注射完青霉素,至少在医院观察20分钟,无不适感才可离开。
  3、不要在极度饥饿时应用青霉素,以防空腹时机体对药物耐受性降低,诱发晕针等不良反应。
  4、两次注射时间不要相隔太近,以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时,开始速度不要太快,每分钟以不超过40滴为宜,观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。
  5、如果当天有注射青霉素史,在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,应及时送医院诊治。
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氨苄青霉素注意七点
  氨苄青霉素(包括含氨苄青霉素的安灭菌等)是青霉素类药中分解最快、过敏反应发生率最高的一种,尤其在酸性环境中和血药浓度高的情况下,更易发生氨苄青霉素分解产物、叠合物堆积所致的过敏性药疹、过敏性休克,甚至因此而危及生命。在临床使用氨苄青霉素时,不仅要做皮试,还应注意以下几点:
  一是皮试阴性,并不意味着不过敏。氨苄青霉素过敏反应多为迟发性,可在连续用药数天后才出现过敏性药疹,致过敏性休克。对过敏性药疹,在停药后使用息斯敏、苯海拉明、地塞米松可以解决。对突然发生呼吸困难、寒战发热、血压下降、心率加快等症状者,要立即停药,并给氧,使用肾上腺素、地塞米松、葡萄糖酸钙等药抢救。
  二是宜短期使用,切忌长期大量给药,以免血药浓度持续升高,导致致敏物质的形成与堆积,造成过敏反应。
  三是宜在足量生理盐水中充分溶解后静脉滴注。一般而言,4克的氨苄青霉素需在300毫升左右的生理盐水(0.9%氯化钠注射液)中溶解。绝对不能溶解在糖,特别是高渗糖(浓度大于5%的葡萄糖注射液)中静脉滴注。因糖呈酸性,不仅可降低氨苄青霉素的抑菌、杀菌能力,而且可促使自身分解,增加致敏机会。
  四是痛风、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒患者应尽量少用或不用氨苄青霉素。原因也是氨苄青霉素在酸性环境中可促使自身分解而增加致敏可能。
  五是患者本身为过敏体质者,应避免使用。
  六是通常静脉给药,宜慢不宜快,以每分钟不超过60滴的速度静脉滴注,以免血药浓度增高过快而增加分解过敏可能。
  七是在使用之前,应找到对本药敏感的致病菌感染的确切证据,切忌盲目滥用,以免因此造成菌群失调、霉菌感染而增加治疗难度。
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青霉素配伍应用中的相互作用
  近年来,临床中出现滥用药物的问题,造成一些不良反应,尤其是青霉素与其他药物的配伍应用,所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。
  1 青霉素不可与同类抗生素联用
  由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似,联用效果并不相加。相反,合并用药加重肾损害,还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性,不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。
  2 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药
  青霉素属繁殖期“杀菌剂”,阻碍细菌细胞壁的合成,四环素属“抑菌剂”,影响菌体蛋白质的合成,二者联合作用属拮抗作用,一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%,单用磺胺类药效力为81%,两者联合用药抗菌效力为75%,若非特殊情况不可联合使用。
  3 青霉素不可与氨基糖苷类混合输液
  两者混合同于输液器给病人输液,因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用,其机制为两者之间发生化学相互作用,故严禁混合应用,应采用青霉素静脉滴注,庆大霉素肌肉注射。
  综上所述,青霉素联用不当,由于药物的相互作用,而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素,严格掌握用药的适应证,合理联用,措施得力,减少不必要的不良反应。
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不良反应
  青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的,因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构,而人体没有细胞壁。青霉素对人体基本没有药理毒性,但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足,其中的杂质容易使人体过敏。
  副作用 1 青霉素类的毒性很低,但较易发生变态反应,发生率约为5%�10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。
  2 大剂量应用青霉素抗感染时,可出现神经精神症状,如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等,停药或减少剂量可恢复。
  3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克,应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml~1ml,同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 (注:由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的,所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试,可直接使用)
  4 肌注钾盐时局部疼痛较明显,用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解,则可消除疼痛。
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口服后的人体反应
  口服后吸收迅速,约75%-90%可自胃肠道吸收,食物对药物吸收的影响不显著,它的蛋白结合率为17%-20%,血消除半衰退期(t1/2)为1到1.3小时,服药后约24%-33%的给药量在肝内代谢,6小时内46%-68%给药量以原型药自尿排出,尚有部分药物经过胆道排泄,严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血清透析可清除青霉素,腹膜透析则无清除本品的作用。
  过敏急救措施
  1、立即停药,平卧,就地抢救,采用头低足高位。
  2、皮下注射 0.1% 盐酸肾上腺素 0.5-1 毫升,儿童酌减,每隔半小时可再皮下注射 0.5 毫升,直至脱离危险期。
  3、心脏停跳者,行心脏胸外按压术或心内注射 0.1% 盐酸肾上腺素 1 毫升.
  4、吸氧,呼吸抑制时口对口人工呼吸,并肌肉注射尼可刹米或山梗菜碱等呼吸中枢兴奋剂。
  喉头水肿影响呼吸时行气管切开术。
  5、用氢化考的松 200 毫克,,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G • S40 毫升中静脉注射,或加入 5-10%G • S500 毫升中静滴。
  6、根据病情需要可用血管活性药物如多巴胺,阿拉明等。
  7、纠正酸中毒及组织胺药物的应用。
  8、注意保暖,防止感冒,要做好护理记录,不要搬动。
  9、可针刺人中,内关,印堂,合谷,涌泉等急救穴位。
  10、可用艾条灸内关,合谷,涌泉,关元,中脘等穴位。
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细菌耐药性
  细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制:
  1.细菌产生β内酰胺酶,使青霉素类水解灭活;
  2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变;
  3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见,也最重要。
  青霉素类抗生素水溶性好,血消除半衰期大多不超过2小时,主要经肾排出,多数品种可经血液透析清除。
  按我国卫生部规定,使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验,阳性反应者禁用。
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青霉素与癫痫发病机制
  1.青霉素局部注射能成功诱导急性痫性发作。
  2.行为学及电生理学支持在青霉素诱导的急性痫性发作模型中存在抑制屏障突破机制。
  3.在青霉素诱导的急性痫性发作模型中,GAD67在惊厥前期表达增加,惊厥期表达减弱以及惊厥后期又逐渐恢复,其规律性表达提示痫性发作过程中存在“抑制屏障突破机制”。
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岛青霉素
  稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米",这主要是由于岛青霉(Penicillium.islandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米,大约一周可死于肝肥大;如果每天饲喂0.05g黄变米,持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现,肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Silanditoxin)外,还可产生环氯素(Cyclochlorotin),黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。
  岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性,其中黄天精的结构和黄曲霉素相似,毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死,长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类,对小鼠经口LD50为6.55mg/kg体重,有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变,小剂量长时间摄入可引起癌变。

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